קורונה: תמונת מצב לא פוליטית

גל שני

מקרי המוות המתועדים מקורונה חצו את ה-900 אלף. בסך הכל יש יותר מ-28 מיליון מקרים ידועים של הדבקה, מתוכם החלימו מעל ל-20 מיליון. המגפה עדיין מתפשטת בעולם בקצב עולה. התאוצה אמנם הגיעה לשיא באזור חודש מרץ, בהתפרצות הגדולה במדינות המערביות, אבל המגפה עדיין מאיצה בעולם, וסביר להניח שהיא מתפשטת בקצב גבוה יותר מהידוע במדינות שאין להן את יכולות התיעוד והמעקב הטובים שיש לעולם המפותח.

המדינה המובילה בעולם מבחינת היקף המגיפה המוחלט היא ארה"ב עם מעל ל-6.5 מיליון מאובחנים ויותר מ-195,000 מתים (כמעט 3%). אחריה מגיעה הודו עם כמעט 4.5 מיליון ו-75 אלף מתים, ברזיל עם יותר מ-4 מיליון וכמעט 130,000 מתים, ורוסיה עם קצת יותר ממיליון ומעל ל-18 אלף מתים. נראה די ברור שהנתונים האמריקניים אמינים הרבה יותר וישנה תמותת קורונה משמעותית שאיננה מתועדת בשלוש המדינות האחרונות.

באירופה מדינות מרכזיות שיצאו מסגרים מתחילות כעת לחוות גל שני. בספרד וצרפת מצאו אתמול יותר מ-8,000 חולים, באנגליה מעל ל-2,500. גרמניה ואיטליה עם מעל ל-1,000. באופן יחסי אליהן, ישראל בלי ספק נמצאת במצב הגרוע ביותר.

חיסונים

המרוץ לחיסון בקצב שיא וההשקעות הולכות וגדלות. בעולם, נכון לעכשיו, ישנם 321 חיסונים בפיתוח, מתוכם 32 נמצאים בשלב הניסוי הקליני בבני-אדם. התכניות כרגע כוללות 280,000 משתתפים ב-470 אתרים ב-34 ארצות.

השלב האחרון והמסובך ביותר באישור החיסון הוא הפאזה השלישית של הניסוי, שכולל עשרות אלפי משתתפים. בעת הזו ישנם תשעה חיסונים בשלב זה: של מודרנה, אזטרה-זנקה ואוקספורד, גמלייה הרוסית, מורדוך האוסטרלית, ביונטק-פפיצר-פוסון (שת"פ גרמני-אמריקני-סיני), קנסינוביו הסינית, סינובאק הסינית, וסינופארם הסינית עם שני חיסונים. החסם שקבע מנהל התרופות והמזון האמריקני (ה-FDA) לאישור הוא מניעת המחלה או הפחתה בחומרתה בקרב 50% מהמחוסנים לפחות.

מי תומך ומממן את הפיתוחים? ובכן, 11 מתוך החיסונים שבשלב הקליני פותחו על-ידי הסינים. שבעה מהם נתמכים על-ידי המבצע הממשלתי האמריקני לפיתוח החיסון, שהוקצבו לו 10 מיליארד דולר, עם יעד של 300 מיליון חיסונים במהלך 2021. חיסונים אחרים נתמכים על-ידי ארגון גג בשם "גישה עולמית לחיסוני קורונה" (COVAX), ששם לעצמו יעד גיוס של 2.1 מיליארד דולר כדי לפתח ולייצר 2 מיליארד חיסונים ב-2021. הארגון מורכב מ"הקואליציה לחדשנות במוכנות למגיפה" (CEPI), "הברית הגלובלית לחיסונים וחסינות" (GAVI), ו"ארגון הבריאות העולמי" (WHO) של האו"ם.

שיטות החיסון מגוונות מאוד. החברות יורות לכל כיוון מדעי אפשרי. אבל לכולם ברור שהאתגרים עצומים והידע רחוק מלהספיק. למשל, חלק ממי שנדבקו בעבר הקרוב באחד מהווירוסים קרובי המשפחה הקלים והנפוצים מאוד של הקורונה כבר פיתח חלק מהנוגדנים הרלוונטיים, ולכן הוא נוטה לחלות בקורונה באופן קל יותר. החדשות האלה טובות באופן כללי, אבל מבחינת החיסון הן מסבכות את תכנון הניסויים והסקת המסקנות.

דעיכת נוגדנים והדבקה מחדש

בעיה אפילו עוד יותר גדולה, המוכרת ממשפחת הווירוסים של הקורונה, היא שעלולה להיות דעיכה משמעותית של הנוגדנים בטווח זמן שבין חודשים ספורים לשנתיים מההידבקות. התופעה הזו מוכרת למשל בסארס (SARS-CoV), הווירוס הקרוב של הקורונה (שהיא SARS-CoV2), ובקרוב משפחה נוסף ופחות מפחיד, Coronavirus 229E, שגורם בעיקר להצטננות.

כרגע אין מחקר מכריע בשאלת דעיכת הנוגדנים. מחקר אחד באיסלנד מצא נוגדנים בשיעור גבוה אחרי ארבעה חודשים, אבל מעבר לטווח הזמן הזה כבר יש מחקרים שמוצאים דעיכה.

שאלת הנוגדנים קשורה באופן מובהק לבעיית ההידבקות החוזרת בקורונה. בסוף אוגוסט זוהה לראשונה בהונג-קונג – באופן ודאי על-סמך בדיקות גנטיות – מקרה של הידבקות חוזרת של אדם. במסעותיו באירופה הוא הפך לנשא שוב, אבל לא פיתח סימפטומים. לעומת זאת מקרה מובהק אחר של הידבקות מחדש, בנבאדה, כן היה סימפטומטי. בשני המקרים היה מדובר בזן קורונה קצת שונה מהזן המקורי שבו נדבקו.

אם אכן יש דעיכת נוגדנים ותהיה תופעה רחבה של הידבקות מחדש כעבור זמן, יש לכך השלכות גדולות על החיסון, מפני שאז הוא יצטרך להיות רב-פעמי, אולי אפילו שנתי. חלק מהחיסונים המפותחים היום מתבססים על הנחת "זבנג וגמרנו", ומבחינות שונות (בריאותית, כלכלית, אתגרי הייצור ההמוני) לא באמת מתאימים לדרישה של חיסונים שנתיים. במקרה כזה יש חברות שיאלצו לעצור את הקמת פסי הייצור ואת הניסויים הקליניים (כדי לחסוך בזמן מקימים אותם היום במקביל), והון עצום ומאמץ מדעי רב יושלכו לפח.

לא לרוץ לחיסון

שאלות הבטיחות הביולוגית והרפואית בניסויים הקליניים מטרידות מאוד את עולם הרפואה והמדע. יש כאן שילוב של גורמים מטרידים רבים: לחץ פוליטי להגיע לחיסון מהיר, הקלות רגולטוריות, הפחד מהתפשטות המגפה, והכלכלות הסובלות. מבחינה מדעית לא היה עדיין מספיק זמן כדי לחקור את הווירוס לעומק.

בנוסף, הקורונה מצד אחד מאוד מדבקת, אבל מצד שני האוכלוסיות הצעירות חולות בה באופן קל יותר. הדפוס הזה משליך על אסטרטגיית בדיקת בטיחות הניסוי ויעילותו. לעת עתה הניסויים הקליניים לחיסון לא נערכו על אוכלוסיות מבוגרות ובעלות מחלות רקע – אלו שצריכות אותו יותר מכל. בהחלט יכול להיות שתידרש עבורן אסטרטגיית חיסון שונה מאוד, עם פרופיל בטיחות ויעילות אחרים מאלו שיקבלו אישור מהיר לאוכלוסייה הכללית.

אם לומר את האמת הפשוטה, המשמעות של שלל הבעיות הללו היא שבשנים הראשונות של החיסון לא נדע עליו מספיק. לא לשווא מסלול הפיתוח הרגיל של חיסון לוקח שנים. הפיתוח הנוכחי מקצר תהליכים, כאשר, למשל, מריצים במקביל שלבי ניסוי שונים. בשל הדאגה הזו חתמו השבוע על עצומה מיוחדת תשע חברות פארמה מובילות, ביניהן גם אסטרה-זנקה, מרק ומודרנה, שבה הן התחייבו:

– להקפיד תמיד שהבטיחות והרווחה של מקבלי החיסון יהיו בעדיפות העליונה.

– להמשיך לציית לסטנדרטים מדעיים ואתיים בניהול הניסויים הקליניים ובקפדנות של תהליכי הייצור.

– להגיש לאישור או להיתר לשימוש חירום רק אחרי שהוכחה בטיחות ויעילות בפאזה 3 של ניסויים קליניים, שתוכננו ובוצעו בהתאם לדרישות של הרשויות הרגולטוריות המומחיות כמו ה-FDA".

חיסון בעוצר

השבוע נעצר הניסוי באחד החיסונים המתקדמים ביותר. אסטרה-זנקה, שמפתחת חיסון יחד עם אוניברסיטת אוקספורד, היא מאותן חברות בודדות שנמצאות בפאזה 3. החברה מעוניינת לבדוק את החיסון על 50,000 נבדקים בעשרות אתרים. ביום שלישי (8 בספטמבר) עצרה החברה את הניסוי, בעקבות הופעת בעיות נוירולוגיות אצל אחד המתנדבים באנגליה.

שיטת החיסון של אוקספורד מתבססת על וירוס אדנו מוחלש, שגורם לצינון בשימפנזים. הווירוס מהונדס גנטית כך שהוא מחולל בגוף תגובה של המערכת החיסונית שתואמת לקורונה. הניסויים המוקדמים בקופי רזוס, שהם הדומים ביותר לבני אדם בתגובותיהם לקורונה, היו מבטיחים, וכך גם הניסויים המוקדמים בבני-אדם.

ועדה בלתי-תלויה תבחן את המקרה הנוכחי (ועדה כזו נדרשת עבור פיתוח של כל חיסון). עדיין לא ברור אם הסימפטומים התפתחו כתוצאה מהחיסון, וכיצד ומתי הניסוי ימשיך. אבל עוד לא צריך לדאוג. עצירות מסוג זה, כשמדובר בשלבים מתקדים של אישור חיסון שכולל עשרות אלפי נבדקים, אינן דבר יוצא דופן.

טיפולים

אז אין חיסון בעתיד הקרוב, מה לגבי טיפולים בחולים? נתחיל בחדשות הטובות. מחקר מקיף מאוד שהתפרסם לאחרונה מצא שיפור מובהק בקרב חולים קשה מאוד בעקבות שימוש בסטרואידים (דקסמתזון), שהפחית את שיעורי התמותה. החוקרים ממליצים להפוך את השימוש בסטרואידים לחלק מהטיפול השגרתי.

אחד הטיפולים שנחשבים לטובים ביותר הוא התרופה של חברת 'גלעד', רמדסיביר. מדובר בפיתוח מיוחד שמצליח לעצור את הִתרבות הווירוס בגוף. הבעיה היא שמדובר בתרופה יקרה, קשה לייצור ויחסית מסורבלת (ניתנת בזריקה). חברות אחרות מנסות להשתמש בעקרון ביולוגי דומה בפיתוח של גלולה, וכך להוזיל ולפשט את הייצור והשימוש. אבל עדיין אין תרופה כזו בשלבים סופיים של אישור.

שתי תרופות ידועות ומאושרות שנועדו למחלות אוטואימוניות ולמלריה הן Hydroxychloroquine ו-Chloroquine. כשהתפרצה המגפה במערב ייחסו להם הצלחה משמעותית בטיפול, הנשיא טראמפ דחף להשתמש בהן, וישראל ביקשה וקיבלה משלוחים מיוחדים של התרופה מהודו. אבל לפי המידע העדכני ביותר שיש ל-CDC האמריקני, שמתבסס על שימוש רב מאוד בתרופה מאז פרוץ המגפה, היתרונות שבשימוש בתרופות הללו לא עולים על החסרונות.

עוד טיפול שבוחנים מזה חודשים הוא השימוש בפלזמה, כלומר עירויי דם של מחלימים לחולים (פלזמה היא הנוזל שנשאר אחרי שמסננים מהדם את תאי הדם האדומים והלבנים ועוד כמה מרכיבים, ונשארים בין השאר עם הנוגדנים שיצר הגוף של מי שהחלים).

הנושא הוצף לאחרונה בשל מחקר שעדיין לא עבר ביקורת עמיתים, וצוטט לא נכון על-ידי סטפן האן, הממונה על ה-FDA, והנשיא טראמפ. השניים אמרו כי המחקר הראה שעירויי פלזמה משפרים את הישרדות החולים ב-35%, אבל זו הייתה שגיאה. בפועל זה היה נתון יחסי, כאשר הנתון המוחלט הוא קצת יותר מ-3% (האן אישר שטעה בהצגת הנתונים).

הטיפול בפלזמה מאושר היום כצעד חירום ונחשב לא מסוכן. הבעיה היא שעד היום לא נעשה ניסוי מבוקר, שכולל רנדומליזציה וקבוצת ביקורת, כדי לאשש את הטענה שהוא באמת מועיל. ישנם חוקרים שסבורים שהטיפול עשוי לפגוע ביעילות תרופות אחרות לקורונה שניתנות במקביל, ובכל מקרה המחקר הקיים מצביע בעיקר על כך שעדיף להשתמש בפלזמה דווקא מוקדם ככל האפשר, ובשלבי החירום המתקדמים יותר של המחלה היא פחות יעילה.

נשאים

נעבור למאפייני החולים. נתחיל במחלימים. בברגמו איטליה, שהייתה בלב התפרצות המגפה, בודקים היום מאושפזים-לשעבר שהחלימו מקורונה. הדיווחים קשים למדי. למרות שניצחו את הווירוס, כשהם נשאלים אם הם מרגישים שהחלימו, כמעט מחצית אומרים שלא. מבין 750 החולים-לשעבר שנבדקו, לכ-30% יש עדיין ריאות מצולקות ובעיות נשימה, ו-30% סובלים מבעיות שקשורות לדלקות וקרישה, כמו בעיות לב ועורקים. רבים מאוד מדווחים על כך שלא חזרו לעצמם, החל בכאבים מסוגים שונים ועד תשישות ודכאון. הקורונה מצטיירת כמחלה שמשאירה טראומה גופנית לרבים.

מה לגבי ילדים? מחקר (שעדיין לא עבר ביקורת עמיתים) על 400 ילדים (עד גיל 21) מצא ש-61% מהילדים בגילאים 13-6 שנדבקו בקורונה פיתחו סימפטומים. הילדים הקטנים והגדולים פיתחו סימפטומים באחוזים גבוהים יותר, כ-75%. הסימפטומים של הילדים בטווח האמצע גם היו קלים יותר. יחד עם זאת, מדובר באחוזים לא מבוטלים. בנוסף, כשליש מהילדים כנראה נדבקו מאחים נשאים, כלומר, יש יסוד משמעותי להניח שילדים מדביקים ילדים אחרים, והדבר מעלה שאלה קשה על הקלוּת שבה נפתחו אצלנו בתי-הספר.

מה לגבי צעירים? מחקר שהתפרסם ב-JAMA זה עתה בחן כ-3,200 חולים שאושפזו בין הגילאים 34-18. החדשות לא טובות למי שמאמין שקורונה היא מחלה שצריכה להדאיג רק את האוכלוסייה המבוגרת. 21% מבין המאושפזים הגיעו לטיפול נמרץ, ו-10% נאלצו לקבל הנשמה. כמעט 3% מהם מתו. מובן מאליו שהאחוזים הללו נמוכים יותר מאשר בגילאים המבוגרים, וברור שפחות מתאשפזים באופן כללי בגילאים הללו, אבל גם אין ספק שקיים סיכון משמעותי גם לצעירים, במיוחד כשזוכרים שחלק מהמחלימים ממשיכים לסבול מבעיות הקשורות למחלה.

לסיום נציין שיש כנראה גם הבדלים בין המינים. מחקר שפורסם ב-Nature מצא הבדלי תגובה של המערכת החיסונית לווירוס בין נשים לגברים. המערכת של הנשים הסתמכה יותר על תאי-T (לעומת ציטוקינים אצל גברים), ולכן הייתה יעילה יותר מול הווירוס. ההבדל הזה מסביר מדוע גברים נוטים לפתח תסמיני קורונה קשים יותר מאשר נשים.

תמותה עודפת

פתחנו בנתוני המחלה והמוות, ונסיים בהן. יעבור עוד זמן עד שהאפידמיולוגים יוכלו לחשב תמותה באופן מדויק. התמותה מהקורונה מתחלקת לשלוש קטגוריות: תמותה ישירה ומתועדת, תמותה ישירה שאיננה מתועדת, ותמותה עקיפה, תוצאת, למשל, העומס על מערכת הבריאות או חולים שנמנעים מלהגיע לטיפול כלשהו מפני שהם חוששים להידבק בקורונה.

המידע העולמי מעורפל מאוד, משום שבמדינות לא מפותחות התיעוד לקוי מאוד (ישנה הערכה שכחצי מהתמותה העולמית השנתית איננה מתועדת). אבל גם במדינות המפותחות קשה להפריד בין הקטגוריות והמידע שיש היום ברובו לא מספיק מפולח. לכן דווקא הכלי הגס יחסית של תמותה עודפת כללית נותן את האינדיקציה הכללית החשובה ביותר.

ב-Nature בדקו את הנתונים מאז פרוץ המגפה ב-32 ארצות וארבע ערים שבהן יש מידע איכותי יחסית. הם מצאו 413,041 מקרי מוות שמיוחסים לקורונה, אבל מוות עודף של 646,949, כלומר, שליש מהתמותה העודפת לא יוחסה לקורונה. ואם כך במקומות שבהם התיעוד איכותי וגבוה, עולה שאלה גדולה לגבי נתוני התמותה העולמיים האמתיים מקורונה, שעשויים להיות הרבה יותר גבוהים.

סיכום

המאמץ להתמודד עם הקורונה עדיין בחיתוליו. אין עדיין לא טיפול ולא חיסון, וייקח עוד זמן משמעותי עד שנדע על פתרונות רפואיים יעילים ומהימנים. בשלב הזה של ההתמודדות המניעה היא עקרון העל. ריחוק חברתי, מסכות, צמצום פעילויות חברתיות למינימום, ושמירה קפדנית על ההנחיות. אנחנו עוד רחוקים מהיום שנוכל לנשום בו לרווחה ולשוב לשגרה. רק בריאות.